Palmitoiletanolamida (PEA) em associação com fitocanabinoides no controle do TEA

A Palmitoiletanolamida (PEA) é um derivado de ácido graxo natural, biologicamente ativo e presente em alimentos como ovos, amendoim, soja, azeite de oliva e carnes. No organismo humano, a PEA é produzida a partir de lipídios de membrana celular, e está amplamente distribuída em diferentes tecidos, incluindo o sistema nervoso central.

O próprio corpo produz a PEA sob demanda para combater inflamações, proteger as células nervosas e controlar a dor. Por ser um lipídio bioativo semelhante aos endocanabinoides, o organismo a reconhece e utiliza prontamente em seus processos de defesa e homeostase (equilíbrio interno). A PEA, quando utilizada com suplemento, é absorvida de maneira eficiente pelo trato gastrointestinal promovendo atividades analgésicas e anti-inflamatórias nos sistemas nervoso central e periférico.

A PEA pertence à família das N-aciletanolaminas, moléculas endógenas moduladoras dos Receptores Canabinoides (CB) do Sistema Endocanabinoide (SEC), do qual também fazem parte outras amidas de ácidos graxos, como a anandamida e a oleoiletanolamida. Embora a PEA não se ligue diretamente aos clássicos receptores canabinoides (CB1 e CB2) da mesma forma que o THC ou a anandamida, ela faz parte do que chamamos de Endocanabinoidoma (eCBome) definido como SEC clássico em sua versão expandida: uma vasta e complexa rede de sinalização celular composta por dezenas de mediadores lipídicos estruturalmente relacionados, seus múltiplos receptores e as enzimas responsáveis por sua síntese e degradação. Enquanto o SEC original se limitava a focar nos receptores CB1/CB2 e em moléculas como anandamida e 2-AG, o eCBome abrange toda a “família estendida” de lipídios bioativos e seus vários alvos moleculares acoplados (como receptores GPR, PPARs e canais TRP), que atuam em conjunto para regular o metabolismo, a inflamação e a homeostase do corpo.

A PEA atua através do “efeito comitiva” e sua presença inibe a enzima (FAAH) que degrada a anandamida e a própria PEA, permitindo que os endocanabinoides durem mais tempo e ajam de forma mais eficaz na restauração da homeostase (equilíbrio interno). Através da regulação dos receptores CB1, CB2, GPR55, PPARs e TRVP, a PEA atua como um agente anti-inflamatório e analgésico. Assim, em decorrência de suas propriedades farmacológicas, tem sido demonstrado que a PEA apresenta potencial terapêutico em diferentes condições clínicas, dentre elas estão as doenças inflamatórias e autoimunes, o autismo, epilepsia, dores crônicas e até nos quadros de demência na doença de Alzheimer. A interação com fitocanabinoides (CBD, THC) favorece a modulação do SEC que, no contexto mais ampliado do eCBome envolvendo a relação intestino / cérebro e potencializa atividades neuroprotetoras e imunomoduladoras.

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1. A Desregulação do eCBome no Transtorno do Espectro Autista (TEA)

Estudos clínicos e pré-clínicos demonstram que indivíduos com TEA apresentam níveis sistêmicos e cerebrais reduzidos de mediadores lipídicos bioativos, como a própria PEA, a anandamida (AEA) e a oleoiletanolamida (OEA)^{2, 5, 6}. Além da escassez desses lipídios, há alterações na expressão de enzimas responsáveis por sua síntese e degradação (como FAAH, MAGL e DAGL)^{2, 5, 6} e a subexpressão de receptores cruciais como o PPAR-α^{1, 2, 6} e o receptor canabinoide CB2^{5, 6}. Essa falha na sinalização endocanabinoide contribui para déficits na plasticidade sináptica, aumento do estresse oxidativo, essa condição biológica favorece prejuízos e déficits sociais, comportamentos repetitivos e transtornos de ansiedade frequentemente presentes, de forma variável, no TEA^{1, 2, 5, 6, 8}.

 

2. Mecanismos de Ação da PEA: Uma Abordagem Multialvo

A PEA é uma amida de ácido graxo endógena, produzida “sob demanda” pelo corpo e presente em alimentos (como gema de ovo e soja)^{6, 7, 8}. Seu papel protetor no TEA se dá por vias complexas e interligadas^{1, 2, 6}:

2.1 Controle da Neuroinflamação e Células Não-Neuronais: A PEA atua como um regulador fisiológico da hiperativação de mastócitos e da micróglia^{6, 7, 10}. Ao diminuir a atividade dessas células imunológicas, ela reduz drasticamente a liberação de citocinas pró-inflamatórias (como TNF-α, IL-1β e IL-6) e inibe o inflamassoma NLRP3^{1, 6, 7, 10}.

2.2 Ativação de Receptores e o “Efeito Entourage”: A PEA não se liga diretamente aos receptores canabinoides clássicos (CB1 e CB2)^{6, 8}. Em vez disso, ela ativa diretamente receptor nuclear como o PPAR-α e o receptor de membrana GPR55^{1, 2, 6, 7, 8}. Juntos, esses dois receptores estão intimamente relacionados a modulação e contenção da neuroinflamação. Enquanto o GPR55 na membrana responde rapidamente para modular o tônus sináptico, a sinalização de cálcio e a reatividade inflamatória imediata da glia, o PPAR-α no núcleo reescreve o perfil de expressão gênica da célula a médio e longo prazo, silenciando as vias inflamatórias crônicas e estimulando a síntese de compostos neuroprotetores⁸.

Além disso, pelo mecanismo conhecido como “efeito entourage” (ou efeito comitiva), a PEA é metabolizada pela FAAH que, uma vez consumida em maior escala, acaba favorecendo a anandamida, aumentando os níveis endógenos de outros endocanabinoides, o que potencializa indiretamente a ativação dos receptores CB1, CB2 e dos canais TRPV^{6, 7, 8}.

2.3 Restauração da Neuroesteroidogênese e Neuroplasticidade: Em modelos animais (camundongos BTBR), a administração de baixas doses de PEA combinada ao ácido docosahexaenóico (DHA) restaurou os níveis de alopregnanolona (um neuroesteroide protetor) no cérebro, normalizando as enzimas responsáveis pela sua síntese¹. A PEA também promove a neurogênese e aumenta os níveis do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF), revertendo o declínio cognitivo e promovendo a sobrevivência neuronal^{1, 6, 7}.

2.4 Modulação do Eixo Intestino-Microbioma-Cérebro: A PEA ajuda a restaurar a integridade da barreira intestinal e modula a composição da microbiota, abordando os sintomas gastrointestinais e a permeabilidade intestinal (leaky gut) que afetam até 70% das pessoas com TEA^{1, 2, 6}.

 

3. Evidências Pré-Clínicas e uma Ressalva Importante

Modelos animais de autismo (como os induzidos por ácido valproico ou a linhagem de camundongos BTBR) revelam que a PEA — isolada ou em combinação com Luteolina (um antioxidante) ou DHA — consegue reverter alterações comportamentais, melhorando a sociabilidade, reduzindo comportamentos repetitivos e diminuindo a neuroinflamação^{1, 6, 10}. Nota de Ressalva: É importante mencionar que um dos estudos que sustentam parte dessas descobertas sobre a co-ultramicronização de PEA e Luteolina (Bertolino et al., 2017)¹⁰ recebeu uma Expressão de Preocupação (Expression of Concern) por parte da revista publicadora devido a inconsistências e duplicações em imagens de Western blot, o que levanta questionamentos sobre a validade dos dados moleculares específicos de inflamação apresentados naquele experimento em particular⁴.

 

4. Evidências Clínicas e Eficácia Comportamental

Em humanos, a literatura relata resultados animadores tanto no uso da PEA como monoterapia nutricional quanto como tratamento adjuvante^{6, 9, 10, 11}:

Relatos de Caso: Crianças e adolescentes com TEA suplementados com PEA demonstraram melhorias significativas na linguagem expressiva, na cognição e no contato visual, além de uma redução quantificável na gravidade geral do autismo (avaliada por escalas como ATEC e CARS-2) e nas estereotipias^{6, 10, 11}.

Ensaios Clínicos Randomizados (RCTs) e Metanálises: Um ensaio clínico duplo-cego demonstrou que a adição de PEA ao tratamento com risperidona teve eficácia superior na redução da irritabilidade e hiperatividade em comparação com a risperidona associada a um placebo^{6, 9}. Ademais, metanálises de rede confirmam que a combinação de risperidona com PEA está entre as farmacoterapias mais eficazes e com maior probabilidade de sucesso no manejo da agitação no autismo³.

 

5. Segurança e Tolerabilidade

Uma vantagem, é o perfil de segurança da PEA. Por ser uma molécula lipídica naturalmente sintetizada pelo corpo, não há relatos de efeitos adversos graves, sedação excessiva ou interações medicamentosas negativas^{6, 7, 8, 9, 11}. Ao contrário dos antipsicóticos atípicos (como a risperidona), que frequentemente causam ganho de peso severo e problemas metabólicos³, a PEA apresenta tolerabilidade comparável ao placebo, o que a torna uma estratégia ideal para o público pediátrico e tratamentos a longo prazo^{3, 9}.

A disfunção do sistema imunológico e glutamatérgico no TEA pode ser modulada terapeuticamente pela PEA^{1, 6}. Ao atuar na raiz da neuroinflamação^{1, 6, 7, 10}, modular a comunicação intestino-cérebro^{1, 2, 6} e promover o reequilíbrio de neuroesteroides¹, a PEA transita de um simples nutracêutico para um agente modificador de doença de alto potencial no manejo da sintomatologia do TEA.

 

6. Óleos Full Spectrum de Cannabis e o comportamento autista

No Brasil, em 1980 o saudoso Prof. Dr. Elisaldo Carlini, em parceria com Prof. Dr. Raphael Mechoulam e outros colaboradores, publicou na renomada Revista Pharmacology, o primeiro estudo duplo-cego, prospectivo e randomizado utilizando o CBD para tratamento de epilepsia em adultos¹². Naquela época, o estudo foi desenvolvido considerando uma dose de 200 a 300 mg por dia durante apenas 30 dias. O impacto sobre o controle da epilepsia foi muito significativo, entretanto uma mudança no comportamento neuropsíquico e social daqueles pacientes adultos não foi considerado.

De 2014 para cá, o uso de fitocanabinoides no controle da epilepsia de difícil controle vem crescendo no Brasil e no mundo. Um número expressivo desses pacientes são crianças a partir de um ou dois anos de idade e boa parte deste grupo está dentro do espectro autista. Atualmente, milhares destas crianças são atendidas pelas associações de paciente canábicos país afora. O movimento associativo, a partir da sociedade organizada no contexto de desobediência civil, conseguiu agrupar crianças epiléticas e autistas com o objetivo de facilitar o acesso aos fitocanabinoides ainda muito contestados, de difícil acesso em decorrência de regulamentação limitada e de elevado custo dos produtos derivados da Cannabis que podem ser importados.

A Associação Brasileira de Cannabis Medicinal (ama-me) fundada em dezembro de 2014, desenvolveu um protocolo para seguimento deste grupo específico de pacientes epiléticos e autistas. Após a utilização de óleos medicinais integrais (Full Spectrum) ricos em CBD e THC, a maioria dos pacientes acompanhados conseguiu alcançar o controle sustentável de suas crises convulsivas. Em pouco tempo, a redução das crises impactou, de maneira relevante, os pacientes autistas favorecendo a redução da agitação, agressividade e auto agressividade, favorecendo a autonomia, melhorando o sono e trazendo alívio para o desgaste de pais, responsáveis e cuidadores.

Neste contexto, com o apoio e coordenação do Prof. Dr. Renato Malcher, neurocientista da Universidade de Brasília (UnB) e colaborador cientifico da ama-me, que considerando seu corpo de associados, produziu dois Estudo Científicos do tipo Coorte Prospectiva para avaliar o impacto no comportamento autista após o uso de fitocanabinoides para controle de epilepsia refratária.

O primeiro estudo (Fleury-Teixeira, et al. 2019)¹³ envolvendo 18 pacientes associados, de caráter observacional e pioneiro, demonstrou o impacto profundo do uso compassivo de um extrato de Cannabis rico em canabidiol (CBD) (proporção de 75:1 CBD/THC) em uma coorte de crianças e adolescentes. Para as famílias que enfrentavam o duplo desafio do autismo e das convulsões, os resultados trouxeram um alívio tocante: todos os pacientes epiléticos apresentaram melhoras significativas em suas crises, com três das cinco crianças alcançando uma redução superior a 50% e duas obtendo a cessação completa (100%) das convulsões. Esse controle neurológico imediato não apenas protegeu as crianças, mas também funcionou como uma chave para desbloquear a atenção, o sono e a socialização, provando aos pais e médicos que a redução da hiperexcitabilidade neuronal é o primeiro passo para a criança se abrir ao mundo.

Além do controle das crises, este estudo histórico revelou algo ainda mais extraordinário: os benefícios da terapia com Cannabis se estenderam de forma ampla aos pacientes autistas não-epilépticos. Dos dez pacientes sem histórico de crises que completaram o acompanhamento, 90% apresentaram melhoras iguais ou superiores a 30% em pelo menos uma das áreas críticas avaliadas, com destaque para a redução da hiperatividade (TDAH), regulação dos distúrbios do sono e ganhos significativos na comunicação e interação social. Esse novo cenário de estabilidade permitiu que as famílias vivenciassem uma rotina mais pacífica e deu aos médicos a segurança de realizar o desmame ou redução de outros medicamentos psiquiátricos pesados (em 8 de 10 pacientes), com efeitos colaterais muito leves e passageiros¹³.

Consolidando esses caminhos com uma metodologia ainda mais refinada, o segundo estudo (Montagner, et al. 2023)¹⁴ trouxe a resposta para uma das maiores dúvidas das famílias ao focar na individualização minuciosa da dosagem através de extratos e óleos de espectro completo (full-spectrum). Ajustando gradualmente as proporções e doses de CBD e THC com base no progresso de cada paciente, os pesquisadores observaram que 90% dos participantes (18 de 20) alcançaram melhoras em múltiplos sintomas. Mais do que tratar números clínicos, a intervenção sob medida acalmou as crises convulsivas de 84% dos pacientes que sofriam com epilepsia e resgatou de forma tocante a harmonia familiar, resultando em uma melhora na qualidade de vida de 95% das crianças e de 83% de suas famílias.

Este estudo recente aprofundou-se em comportamentos extremamente desafiadores para os cuidadores, registrando melhoras em 80% das estereotipias, 76% nas crises de birra ou meltdowns e 67% na agressividade direcionada a terceiros. Em um marco científico inédito e profundamente emocionante, a pesquisa provou que o extrato de Cannabis foi capaz de tratar a pica (alotriofagia), comportamento perigoso de ingerir terra ou objetos, promovendo uma melhora considerável em 50% das crianças afetadas. No campo da conexão, 85% das crianças melhoraram a atenção à fala direta e 75% restabeleceram o contato visual, permitindo que os pais finalmente vivenciassem a emoção inestimável de serem vistos, compreendidos e ouvidos por seus filhos¹⁴.

Ao unirmos esses dois estudos clínicos da ama-me, traça-se uma linha contínua de evolução científica e esperança real para as famílias: enquanto a pesquisa pioneira de 2019 nos deu a certeza biológica de que a Cannabis medicinal é um tratamento seguro e eficaz para reorganizar a excitabilidade cerebral e abrir as portas da comunicação, a pesquisa de 2023 nos entrega o mapa prático de como alcançar esse potencial máximo por meio de um protocolo de ajuste de dose desenhado para respeitar a individualidade de cada criança. Juntos, estes Estudos clínicos quebram o paradigma de que o autismo severo só pode ser manejado com o uso de antipsicóticos altamente sedativos e prejudiciais; eles provam que, sob a supervisão médica correta, é possível desmamar múltiplas drogas psiquiátricas e devolver a essas crianças o direito de se desenvolverem, interagirem e expressarem seu afeto em um ambiente familiar repleto de paz e qualidade de vida.

 

7. Caso Benício (Beni): uso de PEA como suplemento adjuvante à terapia fitocanabinoide

Hoje, Beni tem 18 anos. Diagnosticado com síndrome de Dravet grave e autismo nível 3 de suporte, ele é não verbal e utiliza fraldas. Há mais de 10 anos, alcançou um controle sustentável de suas crises convulsivas, além de apresentar melhora significativa em seu comportamento autista. Esse progresso ocorreu com o uso de Óleo Medicinal Integral (Full Spectrum) de Cannabis (OMC)*, rico em CBD e com 5% de THC. Atualmente, utiliza em uma dose diária média entre 225 a 300 mg de CBD e 11 a 15 mg de THC, tomada por via oral 15 gotas do Óleo, três a quatro vezes ao dia.

As crises começaram aos cinco meses de idade e se mantiveram sem controle sustentável até o uso regular do OMC. Entre os cinco e seis anos, Beni convulsionava intensamente, com mais de 10 crises por dia. A maioria era do tipo tônico-clônica e frequentemente desencadeava quadros graves de “status epilepticus” (crises de longa duração que exigiam intervenção de urgência). Até abril de 2014, ele já acumulava 14 internações em UTI. Com o passar do tempo, as emergências passaram a ser resolvidas em casa. Como médico, montei uma estrutura domiciliar que me permitia conter o status utilizando midazolam intranasal (na dose de até 5 mg/1,0 ml, aplicado com seringa de insulina em uma das narinas), garantindo a ventilação com Cânula de Guedel ou intubação orotraqueal, quando necessário.

Em abril de 2014, Beni iniciou a terapia fitocanabinoide. Mesmo sem um controle preciso da dose inicial, obteve melhora imediata das crises convulsivas. À época, prestes a completar seis anos, ele era medicado com uma pesada carga de anticonvulsivantes: divalproato de sódio (250 mg, 3x ao dia), levetiracetam (1000 mg, 3x ao dia), topiramato (100 mg, 3x ao dia) e oxcarbazepina (300 mg, 3x ao dia), além de utilizar risperidona (1,0 mg, também 3x ao dia). Com a introdução do OMC as situações de emergência terminaram, as crises reduziam mais de 90% em número, se tornaram mais leves, Beni ficou livre dos “status epilepticus”.

Ao longo dos anos, aprofundamo-nos no conhecimento da planta, desde o cultivo até a extração do óleo medicinal. Como resultado, obtivemos um Salvo-Conduto para cultivo e beneficiamento do material vegetal, concedido pelo TJMG em 14/12/2020. Conseguimos estabilizar variedades ricas em CBD com concentrações de THC em torno de 5%. Neste mês de agosto, estamos colhendo a quarta safra de flores, que constituem a biomassa (matéria-prima) para a extração. Do produto extraído pelo método alcoólico, enviamos amostras para análise em pelo menos três laboratórios de referência (Labtox/Unicamp, Fiocruz, UFSC e UFSJ – campus Divinópolis). Somente após os resultados, o farmacêutico da associação prepara a diluição em óleo de girassol. Toda essa produção segue estritamente os limites do Salvo-Conduto e destina-se exclusivamente às necessidades do Beni.

Associações de pacientes Brasil afora procuram seguir essa metodologia e, atualmente, somente elas conseguem atender pacientes que necessitam de Óleo Medicinal Integral de Cannabis com índice de THC superior a 0,3%. Infelizmente, apesar de toda a luta ao longo dos últimos 14 anos, a ANVISA, embora reconheça o papel dessas associações, ainda não regulamentou a atividade, o que acaba gerando insegurança jurídica para o funcionamento das mesmas. O medicamento à base de Cannabis exige um acompanhamento rigoroso para a individualização da dosagem, o que vai desde a escolha da espécie a ser cultivada até a proporção e a miligramagem exatas dos fitocanabinoides.

Com a dosagem atual descrita acima, Beni teve suas crises convulsivas substancialmente reduzidas. Nos piores períodos, ainda apresenta alguma crise leve de resolução espontânea e recuperação rápida, geralmente causada por uma queda ou infecção viral. Entretanto, predominam janelas de até dois meses sem crises convulsivas. Seu comportamento é pouco agitado, gosta de correr e anda na ponta dos pés. Possui interação limitada, não é agressivo (embora às vezes seja impulsivo), perde o equilíbrio com facilidade, dá saltos em momentos de alegria e balança o tronco quando sentado. Sua atenção é curta e ele frequentemente usa o adulto como “ferramenta”: quando quer comer, me leva pela mão até a cozinha; quando quer sair, me leva até o carro. Quando ele era criança, era mais fácil dizer “não”. Hoje, lidamos com um adulto que nos puxa pelas mãos e pelos dedos para atingir um objetivo, o que torna o manejo muito mais difícil. Com os fitocanabinoides, o comportamento melhorou muito, mas ainda estava aquém do esperado.

Para qualificar ainda mais o comportamento autista, continuamos estudando os avanços na área da Endocanabinologia de maneira contínua. Há três semanas, iniciamos a suplementação com PEA Bioativa (Palmitoiletanolamida) na dose de 600 mg/dia**, dividida em duas cápsulas de 300 mg tomadas antes das refeições. Até o momento, estamos surpresos com o resultado. A melhora comportamental é notável: Beni está mais calmo. Ele continua com as mesmas estereotipias, porém elas duram muito menos tempo e são mais brandas. Consegue ficar sentado de pernas cruzadas por um longo período assistindo a desenhos na TV, o “pula-pula” na pontinha dos pés reduziu drasticamente, e ele se mostra mais cordial para aceitar um “não”. Além disso, está muito mais colaborativo nos cuidados diários (banho, vestimenta, alimentação), indo para a cama sozinho à noite e dormindo muito bem desde o início do uso da PEA associada aos fitocanabinoides. Até o intestino melhorou, tornando-se mais regular e com fezes mais consistentes. A associação de PEA com fitocanabinoides tem se mostrado bastante eficiente.

É um consenso entre a nossa família e os cuidadores: Benício melhorou muito, é quase outra pessoa. Continuamos monitorando com atenção e cuidado, e esperamos que essa melhora ganhe cada vez mais consistência e continuidade.

 

Considerações importantes:

(*) O OMC utilizado pelo Benício é produzido a partir de seu Cultivo Exclusivo e Individual autorizado pelo Habeas Corpus Criminal Nº 1.0000.20.474137-5/000 / 4741375-34.2020.8.13.0000 do TJMG em 14/12/2020. Toda a medicação produzida se destina exclusivamente ao próprio Benício.

(**) A dosagem diária de PEA 600 foi escolhida de acordo com a utilizada no estudo Palmitoylethanolamide as adjunctive therapy for autism: Efficacy and safety results from a randomized controlled trial. (Khalaj M, et al. 2018)⁹

A ANVISA classifica a Palmitoiletanolamida (PEA) como um suplemento alimentar (RDC) nº 240/2018. A dose de 600 mg/dia é exatamente o limite máximo de consumo diário autorizado pela ANVISA (Instrução Normativa nº 76/2020) NÃO NECESSITA DE RECEITA MÉDICA, ENTRETANTO O ACOMPNHAMENTO MÉDICO ESPECIALIZADO É FUNDAMENTAL

No TEA, não existem pacientes iguais, vários processos biológicos estão comprometidos de forma heterogênea entre pacientes diferentes, a abordagem terapêutica deve ser multialvo e multidisciplinar. A inflamação crônica contribui para piora da transmissão nervosa afetando diretamente o comportamento no TEA e disparando crises convulsivas nos pacientes epiléticos. Os resultados alcançados pelo Benício podem não ser reproduzidos em outros pacientes.

 

Referências Bibliográficas:

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